CRISPR 기술, '치료 불가' 암세포 정밀 타격

CRISPR 기술로 '치료 불가' 암세포 정밀 타격

혁신적인 크로마틴 파쇄 기술

UC 버클리, UC 샌프란시스코, 글래드스톤 연구소의 혁신적 유전체 연구소(IGI) 연구진은 유타 대학교 및 유타 주립 대학교와 협력하여 새로운 CRISPR 기반 접근법을 개발했습니다. 이 기술은 거의 모든 암의 절반에서 발견되는 종양 억제 유전자 돌연변이를 가진 세포를 선택적으로 파괴할 수 있습니다. 특히 난소암, 췌장암, 비소세포 폐암 등 치료가 어려운 암의 70-90%에서 이러한 돌연변이가 발견됩니다.

IGI 설립자이자 논문 공동 저자인 제니퍼 다우드나는 "이 접근법은 우리가 알고 있는 '치료 불가' 암을 표적으로 삼을 수 있을 뿐만 아니라 새로운 돌연변이에 쉽게 적응할 수 있다"며 "암 치료뿐만 아니라 다른 응용 분야에서도 흥미로운 발전"이라고 말했습니다.

많은 암의 공통 돌연변이

제1저자인 징쿤 젱은 프랜시스 크릭 연구소에서 암 진화에 대한 박사 연구를 수행하며 '치료 불가' 암 돌연변이를 표적으로 삼을 새로운 방법을 찾고 있었습니다. 그는 종양 억제 유전자가 그 열쇠가 될 수 있다고 생각했습니다.

징쿤 젱은 "현재 모든 암 치료제는 대부분 억제제입니다. 이들은 과활성화된 암 유전자를 억제합니다. 하지만 종양 억제 유전자는 그 반대입니다. 돌연변이가 발생하면 기능을 잃게 되고, 종양 형성을 억제할 수 없게 됩니다"라고 설명했습니다.

특정 단백질인 p53의 종양 억제 역할은 1980년대 후반부터 알려져 왔습니다. 이 유전자의 돌연변이는 암이 억제되지 않고 성장하는 데 도움을 주며, 많은 암 유형에서 흔히 발견됩니다. 그러나 p53을 표적으로 하는 약물은 아직 시장에 출시되지 않았습니다. 종양 억제 단백질은 작은 분자 약물이 맞아 들어갈 수 있는 '약물화 가능한 포켓'이 없으며, 변형된 p53 단백질을 약물화하는 것이 어떻게 도움이 될지 명확하지 않습니다.

CRISPR의 기본으로 돌아가기

젱은 CRISPR를 사용하여 뇌종양의 반복 서열을 파쇄하는 다우드나 연구소의 논문을 읽고 영감을 받아, 고장 난 종양 억제제를 재활성화하는 대신 암 특이적 돌연변이를 가진 세포를 찾아 완전히 제거하는 대안을 생각해냈습니다.

"사람들은 일반적으로, 특히 유전자 편집 분야에서는 유전자를 고치거나 제거하려고 합니다. 하지만 제가 여기서 하고 싶었던 것은 완전히 다른 것입니다. 비정상적인 세포를 정확하고 안전하게 파괴하고 싶었습니다"라고 젱은 말했습니다.

이 접근법은 CRISPR의 자연적 기능을 활용합니다. CRISPR 시스템은 자연에서 수리자가 아닌 파괴자로 작용합니다. 이들은 침입 바이러스의 유전 물질을 절단하여 손상과 복제를 방지함으로써 미생물을 감염으로부터 방어합니다. 연구팀은 CRISPR의 자연적 능력을 활용하여 특정 돌연변이를 가진 세포를 찾아내고, 이를 절단하여 선택적으로 파괴할 수 있다고 판단했습니다.

연구팀은 CRISPR-Cas12a2 시스템을 설계하여 돌연변이된 암 유전자가 생성하는 특정 RNA 전사체를 찾도록 했습니다. 이 시스템은 세포 내에서 암의 징후를 감지하면 Cas12a2 효소가 활성화되어 해당 세포의 모든 유전 물질을 절단하는 '크로마틴 파쇄'를 시작합니다. 이 광범위한 유전적 파괴는 세포 사멸을 유도하여 돌연변이된 세포를 파괴하고, 건강한 세포는 완전히 손상되지 않도록 합니다.

모든 경우에 적합한 절단기

연구팀은 p53에 대한 결과에 대해 흥미를 느끼고 있지만, 젱은 이 기술의 주요 장점이 전통적인 CRISPR 유전자 편집처럼 프로그래머블하다는 점이라고 생각합니다.

"암에서 새로운 돌연변이가 발생하면, 이제 새로운 가이드 RNA를 쉽게 만들어 새로운 돌연변이를 찾아내고 효과가 있는지 테스트할 수 있습니다. 이는 소분자 약물이나 항체 치료제를 만드는 것보다 훨씬 빠릅니다"라고 젱은 설명했습니다.

젱은 이 접근법의 다음 단계와 한계를 극복하는 방법에 대해 생각하고 있습니다. 다른 CRISPR 치료법과 마찬가지로, 전달은 중요한 과제입니다. 즉, 큰 유전체 절단 효소를 모든 표적 세포에 효율적으로 전달하는 것입니다. 그는 또한 미래에 일부 암에 대해 조합 요법이 유용할 수 있다고 생각합니다.